Nörodejeneratif hastalıklar, sinir sistemindeki belirli hücrelerin zaman içerisinde işlevlerini kaybetmesi ve dejenerasyona uğramasıyla ilişkili geniş ve heterojen bir hastalık grubudur. Bu hastalıkların moleküler özellikleri incelendiğinde, bazı proteinlerin anormal şekilde değişmesi ve hücre içerisinde birikmesi önemli araştırma alanlarından biri olarak karşımıza çıkar.

Bu proteinlerden biri tau proteinidir.

Tau normal koşullarda özellikle nöronal hücrelerde mikrotübül organizasyonu ve dinamiklerinin düzenlenmesine katkıda bulunan bir proteindir. Ancak tau’nun yapısında, post-translasyonel modifikasyonlarında veya hücre içindeki dağılımında meydana gelen değişiklikler, proteinin normal fonksiyonundan uzaklaşmasına ve patolojik tau birikimlerinin oluşmasına eşlik edebilir.

Tau proteininin anormal birikimiyle karakterize edilen nörodejeneratif hastalıklar genel olarak tauopatiler olarak adlandırılır.

Ancak tauopatiler tek bir hastalık değildir. Alzheimer hastalığı, Pick hastalığı, progresif supranükleer palsi ve kortikobazal dejenerasyon gibi farklı hastalıklarda tau patolojisi görülebilir.

Bu hastalıkları birbirinden ayıran önemli özelliklerden biri ise biriken tau proteininin hangi izoformları içerdiği, hangi hücrelerde bulunduğu ve beyinde nasıl dağıldığıdır.

Tau İzoformları Nedir?

İnsan beyninde tau proteini MAPT (microtubule-associated protein tau) geni tarafından kodlanır.

MAPT transkriptinin alternatif kesilip birleştirilmesi sonucunda erişkin insan beyninde altı temel tau izoformu oluşur.

Bu izoformlar arasındaki önemli farklılıklardan biri, tau proteininin mikrotübül bağlanma bölgesinde bulunan tekrar dizilerinin sayısıdır.

Bu nedenle tau izoformları genel olarak:

3R tau — üç mikrotübül bağlanma tekrar bölgesi içeren tau

ve

4R tau — dört mikrotübül bağlanma tekrar bölgesi içeren tau

olarak sınıflandırılabilir.

Normal erişkin insan beyninde 3R ve 4R tau izoformları belirli bir denge içerisinde bulunur. Ancak bazı tauopatilerde bu izoformlardan biri patolojik birikimlerde daha baskın hale gelebilir.

Bu özellik, tauopatilerin moleküler olarak sınıflandırılmasında önemli bir araçtır.

Tüm Tauopatiler Aynı Değildir

Tau patolojisinin farklı hastalıklarda görülmesi, bu hastalıkların moleküler olarak birbirinin aynısı olduğu anlamına gelmez.

Patolojik tau birikimleri;

• tau izoform kompozisyonu,
• post-translasyonel modifikasyonlar,
• protein konformasyonu,
• agregatların yapısal özellikleri,
• etkilenen beyin bölgeleri,
• tau birikiminin görüldüğü hücre tipleri

açısından farklılık gösterebilir.

Bu nedenle modern tau araştırmaları yalnızca “Tau var mı?” sorusuna odaklanmaz.

Daha ayrıntılı olarak hangi tau formunun, hangi hücrede ve hangi moleküler durumda bulunduğunu anlamaya çalışır.

Bu yaklaşım Alzheimer hastalığı ile diğer tauopatiler arasındaki farkların araştırılmasında özellikle önemlidir.

Alzheimer Hastalığında Tau

Alzheimer hastalığının nöropatolojik özellikleri arasında amiloid-β birikimleri ve tau içeren nörofibriler patolojiönemli yer tutar.

Tau proteini Alzheimer hastalığında anormal post-translasyonel değişikliklere uğrayabilir ve agregatlar oluşturabilir. Bu süreçte oluşan tau yapıları nörofibriler yumaklar ve ilişkili tau patolojisi şeklinde gözlenebilir.

Alzheimer hastalığındaki tau birikimlerinin önemli özelliklerinden biri hem 3R hem de 4R tau izoformlarınıiçermesidir.

Bu nedenle Alzheimer hastalığı genellikle 3R/4R tauopati olarak değerlendirilir.

Bu özellik, Alzheimer hastalığını yalnızca 3R veya ağırlıklı olarak 4R tau birikimi gösteren bazı diğer tauopatilerden ayıran moleküler özelliklerden biridir.

Tau patolojisinin beyindeki anatomik dağılımı da Alzheimer hastalığının nöropatolojik değerlendirilmesinde önem taşır. Patolojik tau birikiminin belirli beyin bölgelerinde ortaya çıkması ve hastalık ilerledikçe farklı bölgelere yayılması, Alzheimer patolojisinin evrelendirilmesine ilişkin klasik nöropatolojik gözlemlerin temelini oluşturmuştur.

Frontotemporal Lobar Dejenerasyon ve Tau

Frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD), özellikle frontal ve temporal lobların dejenerasyonuyla ilişkili heterojen bir nörodejeneratif hastalık grubudur.

Burada önemli bir terminoloji ayrımı vardır:

Frontotemporal demans (FTD) çoğunlukla klinik sendromu tanımlarken, FTLD altta yatan nöropatolojik hastalık grubunu ifade etmek için kullanılır.

FTLD vakalarının tamamında tau patolojisi bulunmaz.

Bazı FTLD alt tiplerinde tau temel patolojik proteinlerden biridir ve bu grup FTLD-tau olarak adlandırılır. Diğer FTLD olgularında ise TDP-43 veya daha nadiren FUS gibi farklı proteinlerle ilişkili patolojiler görülebilir.

Dolayısıyla bir hastanın klinik olarak frontotemporal demans tablosu göstermesi, altta yatan patolojinin mutlaka tau olduğu anlamına gelmez.

Bu ayrım, nörodejeneratif hastalık araştırmalarında klinik fenotip ile moleküler patolojinin neden ayrı değerlendirilmesi gerektiğinin iyi bir örneğidir.

Pick Hastalığı ve 3R Tau

Pick hastalığı (Pick disease), FTLD-tau grubunda yer alan tauopatilerden biridir.

Klasik nöropatolojik özelliklerinden biri nöronlarda görülen ve Pick cisimcikleri olarak adlandırılan tau içeren inklüzyonlardır.

Pick hastalığındaki patolojik tau birikimleri ağırlıklı olarak 3R tau ile ilişkilidir.

Bu nedenle Pick hastalığı genel olarak 3R tauopati olarak sınıflandırılır.

Bu moleküler özellik, Pick hastalığının özellikle 4R tau’nun baskın olduğu PSP ve kortikobazal dejenerasyon gibi diğer tauopatilerden ayrılmasına yardımcı olur.

Bununla birlikte biyolojik sistemlerde görülen heterojenlik nedeniyle hastalıkların yalnızca tek bir belirteç üzerinden değerlendirilmemesi önemlidir.

Progresif Supranükleer Palsi ve 4R Tau

Progresif supranükleer palsi (PSP), motor, okülomotor ve bilişsel belirtilerle seyredebililen nörodejeneratif bir tauopatidir.

PSP’deki patolojik tau birikimlerinde ağırlıklı olarak 4R tau izoformları bulunur.

Bu nedenle PSP bir 4R tauopati olarak sınıflandırılır.

Tau patolojisi yalnızca nöronlarda görülmez. Glial hücrelerde de karakteristik tau birikimleri oluşabilir.

PSP’nin nöropatolojik olarak dikkat çeken özelliklerinden biri, tufted astrocytes olarak adlandırılan karakteristik tau-pozitif astrositik yapıların görülebilmesidir.

Bu hücresel dağılım, tauopatilerin yalnızca tau izoformlarıyla değil, patolojik proteinin hangi hücre tiplerinde ve hangi morfolojik yapılarda biriktiğiyle de birbirinden ayrılabildiğini gösterir.

Kortikobazal Dejenerasyon ve 4R Tau

Kortikobazal dejenerasyon (CBD) da PSP gibi ağırlıklı olarak 4R tau patolojisiyle karakterizedir.

Bununla birlikte PSP ve CBD aynı hastalık değildir.

Her ikisinde de 4R tau bulunmasına rağmen tau agregatlarının anatomik dağılımı ve hücresel morfolojisi farklılık gösterebilir.

CBD’de nöropatolojik olarak dikkat çeken yapılardan biri astrocytic plaques olarak adlandırılan tau-pozitif astrositik oluşumlardır.

PSP’de ise karakteristik glial yapılardan biri tufted astrocytes’tir.

Bu durum önemli bir prensibi ortaya koyar:

Tau izoformunu bilmek hastalığı anlamak için önemli olsa da tek başına yeterli değildir.

Aynı tau izoformunu içeren iki farklı tauopati, tau agregatlarının yapısı, hücresel lokalizasyonu ve anatomik dağılımı açısından birbirinden farklı olabilir.

Tauopatiler 3R ve 4R Tau’ya Göre Nasıl Sınıflandırılır?

Temel bir çerçeve içerisinde bazı önemli tauopatiler şöyle özetlenebilir:

Bu sınıflandırma tauopatilerin araştırılmasında oldukça kullanışlıdır ancak hastalık biyolojisinin tamamını açıklamaz.

Günümüzde tau agregatlarının üç boyutlu yapılarının da hastalıklar arasında farklılık gösterebildiği bilinmektedir. Bu nedenle tauopatiler giderek yalnızca “hangi protein birikiyor?” sorusuyla değil, “hangi tau proteoformu ve hangi moleküler yapı oluşuyor?” sorusuyla araştırılmaktadır.

Tau Patolojisi Yalnızca Demanslarla mı İlişkilidir?

Hayır.

Tau patolojisi Alzheimer hastalığı ve FTLD-tau dışında farklı nörodejeneratif durumlarda da görülebilir.

Bunlardan biri kronik travmatik ensefalopati (CTE)‘dir.

CTE, tekrarlayan kafa darbeleriyle ilişkili olarak araştırılan ve karakteristik tau patolojisi gösteren nörodejeneratif bir hastalıktır.

Tau patolojisinin farklı hastalıklarda görülmesi, tau’nun tek bir nörodejeneratif mekanizmayla sınırlı olmadığını gösterir.

Bununla birlikte tau birikiminin bulunduğu her hastalıkta tau’nun patogenezde aynı role sahip olduğu da varsayılmamalıdır. Bazı hastalıklarda tau temel patolojik süreçlerden biriyken, başka nörodejeneratif durumlarda tau değişiklikleri daha karmaşık ve ikincil süreçlerin bir parçası olabilir.

Tau Araştırmalarında Antikor Seçimi Neden Önemlidir?

Tauopatilerin moleküler çeşitliliği, antikor temelli araştırmalarda hedef seçimini özellikle önemli hale getirir.

Bir pan-tau antikoru, tau proteininin daha genel olarak değerlendirilmesine yardımcı olabilir.

Ancak araştırma sorusu belirli bir tauopatiyi veya tau proteoformunu incelemekse daha spesifik hedeflere ihtiyaç duyulabilir.

Bunlar arasında:

3R tau,
4R tau,
belirli fosforile tau epitopları,
total tau
veya diğer tau formlarına yönelik antikorlar bulunabilir.

Örneğin PSP ve CBD gibi 4R tauopatilerin araştırılmasında 4R tau’ya özgü antikorlar, Pick hastalığının incelenmesinde ise 3R tau’yu ayırt edebilen antikorlar araştırma tasarımının önemli parçaları olabilir.

Benzer şekilde Alzheimer hastalığında yalnızca total tau miktarının değerlendirilmesi yerine belirli fosforilasyon bölgelerine yönelik antikorların kullanılması farklı biyolojik soruların araştırılmasını sağlayabilir.

Dolayısıyla tau araştırmalarında antikor seçimi hastalığın adı üzerinden değil, araştırılan moleküler soru üzerinden yapılmalıdır.

Tauopatilerde İmmünohistokimyanın Rolü

Tauopatiler yalnızca proteinin miktarı açısından değil, tau birikiminin doku içerisindeki dağılımı ve hücresel morfolojisi açısından da farklılık gösterebilir.

Bu nedenle immünohistokimya tau araştırmalarında önemli yöntemlerden biridir.

Tau’ya yönelik antikorlar kullanılarak araştırma dokularında;

• nöronal tau birikimleri,
• glial tau patolojisi,
• nörofibriler yapılar,
• farklı anatomik bölgelerdeki tau dağılımı

incelenebilir.

Özellikle 3R ve 4R tau’yu ayırt eden antikorların kullanılması, tau patolojisinin izoform kompozisyonunun araştırılmasına yardımcı olabilir.

Bununla birlikte immünohistokimyasal sonuçlar kullanılan antikorun özgüllüğü, epitopu, doku hazırlama yöntemi, antijen geri kazanım koşulları ve diğer deneysel parametrelerden etkilenebilir.

Bu nedenle antikor validasyonu ve uygun kontroller tau araştırmalarında da temel öneme sahiptir.

Tau Araştırmalarında HUABIO Antikorları

Tau’nun farklı izoformları, fosforilasyon bölgeleri ve moleküler formları nörodejenerasyon araştırmalarında farklı soruların incelenmesini mümkün kılar.

SpesBio portföyünde yer alan HUABIO tau antikorları, tau araştırmalarına yönelik farklı hedef ve uygulama seçeneklerini içermektedir.

HUABIO, tau proteininin farklı formlarını ve fosforilasyon bölgelerini hedefleyen geniş bir antikor portföyü sunduğunu belirtmektedir. Bu ürünler arasında araştırma amacına göre total tau, belirli tau formları ve fosforilasyon bölgelerine yönelik antikor seçenekleri bulunmaktadır.

Tauopati araştırmalarında ürün seçimi yapılırken yalnızca “tau antikoru” tanımıyla hareket etmek yerine hedeflenen izoform, epitop, post-translasyonel modifikasyon, örnek tipi ve kullanılacak araştırma yönteminin birlikte değerlendirilmesi önemlidir.

Sonuç

Tauopatiler, ortak özellik olarak anormal tau patolojisini paylaşmalarına rağmen moleküler ve nöropatolojik açıdan birbirinden farklı hastalıkları içeren heterojen bir gruptur.

Alzheimer hastalığında hem 3R hem 4R tau izoformları patolojik birikimlerde bulunurken, Pick hastalığı ağırlıklı olarak 3R tau; progresif supranükleer palsi ve kortikobazal dejenerasyon ise 4R tau patolojisiyle ilişkilidir.

Ancak tauopatiler arasındaki farklılık yalnızca izoform kompozisyonundan kaynaklanmaz.

Tau’nun post-translasyonel modifikasyonları, agregat yapısı, hücresel lokalizasyonu ve beyindeki anatomik dağılımı da hastalıklar arasında farklılık gösterebilir.

Bu nedenle modern tau araştırmalarında temel soru yalnızca “Tau birikimi var mı?” değildir.

Daha anlamlı soru:

“Hangi tau formu, hangi moleküler durumda, hangi hücrede ve hangi anatomik bölgede birikiyor?”

şeklindedir.

Tauopatilerin moleküler çeşitliliğinin daha ayrıntılı anlaşılması, hem nörodejeneratif hastalıkların biyolojisinin araştırılması hem de hastalığa özgü deneysel yaklaşımların geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Bilgilendirme

Bu içerik, tauopatiler ve nörodejeneratif hastalıklarla ilgili bilimsel literatür ile güvenilir teknik kaynaklardan yararlanılarak genel bilgilendirme amacıyla hazırlanmıştır. İçerik tanı veya tedavi amacı taşımaz. Araştırma uygulamalarında kullanılacak antikor ve yöntemler deneysel model, örnek tipi ve valide edilmiş laboratuvar koşullarına göre değerlendirilmelidir.